Первичный гипотиреоз переходит в гипертиреоз (болезнь Грейвса)
В некоторых случаях гипотиреоз переходит в гипертиреоз. Под этим явлением понимаются случаи, связанные с усилением скорости производства гормонов щитовидной железой, а не с передозировкой гормонального препарата. Естественный переход из первичного гипотиреоза в гипертиреоз (болезнь Грейвса) встречается в эндокринологической практике также, как переход из гипертиреоза в гипотиреоз.Механизмы развития гипотиреоза и гипертиреоза близки. Они указывают на реальную закономерность – компенсаторно-приспособительное усиление напряжения щитовидной железы по образованию гормонов при влиянии на организм неблагоприятных условий. Различие гипертиреоза и гипотиреоза связано с адекватностью компенсаторного ответа тиреоидной системы на изменение этих условий.
Гипотиреоз представляет усиление напряжения щитовидной железы, соответствующее величине потребности организма в дополнительном количестве её гормонов при неблагоприятных условиях жизни. То есть таких условиях, при которых требуется больше энергии и, следовательно, больше калоригенных тиреоидных гормонов. Поэтому гипотиреоз обычно развивается не из-за истощения щитовидной железы и не указывает на снижение её функции, так как железа при гипотиреозе демонстрирует способность производить дополнительное, и тем более избыточное, количество гормонов.
История исследования перехода из гипотиреоза в гипертиреоз
Исследователи [168, 169] сходятся в том, что впервые переход из гипотиреоза в гипертиреоз описан E.P. Wyse в 1968 [170]. Но существует мнение о другом первенстве публикации [171], относимой к труду G.F. Joplin и R. Fraser 1959 [172]. К настоящему времени количество и содержание статей о случаях трансформации из первичного гипотиреоза в гипертиреоз (болезнь Грейвса) [168-203] претендует не только на обязательное изложение в руководствах по эндокринологии, но и на полноценное изучение сущности этого факта, демонстрирующего единство процессов при гипотиреозе и гипертиреозе.Эта сущность, объединяющая первичный гипотиреоз и диффузный гипертиреоз (болезнь Грейвса), заключается в усилении стимуляции щитовидной железы. На такую общую основу гипотиреоза и гипертиреоза указывают данные диагностики и приспособительно-компенсаторная рациональность организма. Отличие заключается лишь в силе стимуляции. В случае гипотиреоза такая стимуляция обычно адекватна увеличенным потребностям организма в тиреоидных гормонах. При гипертиреозе стимуляция щитовидной железы превышает эти потребности.
Что же находится в основе перехода гипертиреоза в гипертиреоз? На этот вопрос, конечно, старались ответить все наблюдатели и исследователи такого явления. Несмотря на разные гипотезы патогенеза, часть специалистов сходились в мнении о неизвестности реального механизма, изменяющего тиреоидный гормональный обмен, и спекулятивности предложенных версий [169, 171, 173, 174].
Какие же варианты патогенеза перехода из первичного гипотиреоза в гипертиреоз (болезнь Грейвса) рассматривали специалисты за полувековой период? Большинство из них, конечно, связаны с аутоиммунной идеей развития этих состояний гормонального обмена – ролью тиреоидита Хашимото и стимулирующих антител к рецепторам ТТГ. Названия и содержания статей по указанной теме сводятся авторами не столько к гипотиреозу и гипертиреозу, сколько к механизмам тиреоидита Хашимото и болезни Грейвса. Поэтому их анализ патогенеза перехода из гипотиреоза в гипертиреоз ограничен уровнем иммунных процессов.
На изменение баланса между стимулирующими и блокирующими антителами к рТТГ, как основы перехода в гипотиреоз или гипертиреоз указывали K. Kasagi и соавт. [175].
По мнению S.M. McLachlan и соавт. в основе механизма перехода гипотиреоза в гипертиреоз находится переключение между TBAb и TSAb (или наоборот), которое происходят у «необычных пациентов» после применения левотироксина при гипотиреозе или антитереоидных препаратовпри болезни Грейвса [176] («switching between TBAb and TSAb (or vice versa) occurs in unusual patient safter LT4 therapy for hypothyroidism or anti-thyroid drug treatment for Graves’ disease»). Как видно, идее влияния гормональных или тиреостатических препаратов на переключение между TBAb и TSAb противоречит редкость такого явления.
S. Furqan с соавт. предположили, что в период гипотиреоза щитовидная железа как-то восстанавливается после аутоиммунного повреждения и потому оказывается способна производить не только достаточное, но даже избыточное количество гормонов [171]. Это предположение специалисты ничем не обосновывают.
Из-за отсутствия убедительных аутоиммунных гипотез, авторы публикаций предлагают любые версии. Например, роль перекрестного иммунного действия аутоиммунного гастрита, выявленногов 21% случаев в исследовании B. Gonzalez-Aguilera и соавт. В [169] или непонятное другим авторам какое-товлияние имевшегося ранее у пациентки ВИЧ и гепатита С, с соответствующим лечением (HAART therapy (abacavir/dolutegravir/lamivudine) и интерфероном альфа) [174].
Изучение содержания большинства статей [168-203] о переходе гипотиреоза в гипотиреоз показало, что их авторы неполноценно исследовали пациентов, поскольку изначально были ограничены в своих суждениях о сущности болезни пределами иммунной системы. Также ни в одной из этих публикаций не сообщалось, что гипотиреоз представляет известное специалистам снижение функции щитовидной железы за счёт истощения функционального резерва щитовидной железы. Умалчивание о таком распространённом понимании гипотиреоза может оцениваться как тактическое поведение специалистов в связи с их сомнением в истощении щитовидной железы при гипотиреозе.
Никто из авторов публикаций не проводил у пациентов ультразвуковое исследование состояния ткани щитовидной железы вместе с оценкой интенсивности кровотока и максимальной ПССК в период гипотиреоза и при развитии гипертиреоза (тем более непосредственно перед появлением гипертиреоза). Почти все исследователи ограничивались лишь оценкой гормонов, антител и сцинтиграфией щитовидной железы. Статьи этих авторов обычно не содержат анализ анамнеза болезни и поиск в причин, послуживших переходу из гипотиреоза в гипертиреоз. В редких статьях, где авторы представляли анамнез пациентов, ничего не сообщалось об условиях жизни, психическом перенапряжении, острых заболеваниях, нагрузках операцией или иных стрессах, при которых происходит перенапряжение нервной системы, усиление основного обмена и дополнительная стимуляция гормонообразования щитовидной железы.
О механизме перехода из гипотиреоза в гипертиреоз
Переход из гипотиреоза в гипертиреоз (и наоборот) представляет лишь частный случай одного процесса – усиления напряжения щитовидной железы под влиянием периферической ВНС. Это усиление функционального напряжения щитовидной железы может быть больше или меньше в разные периоды у одного человека, в зависимости от степени возбуждения нервных центров ВНС.При гипотиреозе щитовидная железа перенапряжённо производит нужное организму количество гормонов под влиянием гипофиза (ТТГ) и периферической ВНС. Одновременно с такой стимуляцией при достижении определённых качественно-количественных изменений тиреоидной ткани и при участии нейро-иммунного взаимодействия происходит активизация иммунной системы, выделяющей антитела нужного качества и в нужном количестве, в соответствии с конкретной ситуацией напряжения и истощения ткани щитовидной железы.
При первичном гипотиреозе непосредственное избыточное нервное напряжение ЩЖ в среднем меньше, чем при гипертиреозе (болезни Грейвса), и имеет в своей приспособительной основе лишь стимуляцию ЩЖ для достижения нормального уровня тиреоидных гормонов в крови. В таких случаях гипотиреоза нейроциты периферической ВНС возбуждены и предрасположены к ещё большему возбуждению под влиянием раздражений достаточной силы. При ультразвуковой допплерографии у таких пациентов определяют усиление интенсивности кровотока в ткани ЩЖ и увеличение ПССК. Причем значения ПССК при гипотиреозе обычно не превышают 60-70 см/с, в то время как при гипертиреозе ПССК часто достигает 80, 100, 120 см/с и более(норма 20-30 см/с [127]).
Когда на пациента с первичным гипотиреозом оказывается стрессовое воздействие изменёнными условиями жизни или влиянием факторов, прямо или опосредованно активизирующими пВНС, то согласно знанию о доминанте А.А. Ухтомского [204], происходит увеличение возбуждения в нервных центрах, координирующих деятельность щитовидной железы. В результате такой дополнительной нервной активизации увеличивается прямая нервная стимуляция щитовидной железы, приводящая к избытку производства и выделения гормонов. Развивается гипертиреоз.
Если в последующем произойдёт уменьшение возбуждения нервных центров пВНС, связанных с ЩЖ, то соответственно уменьшится стимуляция гормонообразования. Гипертиреоз перейдёт в эутиреоз или гипотиреоз, в зависимости от индивидуальных обстоятельств.
Пример из практики
Когда вышло в свет первое издание этой книги, в моей практике случилось так, что одна из пациенток с первичным гипотиреозом, которая только начала лечение, перешла в состояние гипертиреоза под влиянием стрессовых условий, повлиявших на её нервные центры.Пациентка 21 года (1998), рост 169 см, масса тела 56 кг, студентка. Из анамнеза жизни и болезни известно о сравнительно частых ежегодных тонзиллярных ангинах с детства, протекавших по 2-3 недели с увеличением температуры тела до фебрильных значений. Поэтому ей в 2017 проведена двусторонняя тонзилоэктомия. Это условие должно обращать внимание, так как частые ангины сопровождаются возбуждением со стороны шейных нейро-вегетатвных структур, в которых можно ожидать возникновение феномена нервной доминанты.
В апреле 2015 при плановом обследовании УЗИ щитовидной железы показало: объем 5,9 мл (2,9+3), однородная, средней эхогенности, без изменения кровотока. В ноябре 2017 году также было проведено УЗИ щитовидной железы, выявившее общий объем 6 мл (3+3), изоэхогенность ткани и «среднюю» не усиленную васкуляризацию.
С 14 лет у пациентки нарушен менструальный ритм, менструации обильны и болезненны. Применение гормонального препарата Yaz в 2018 не оказало результата, но действие препарата Yarina почти восстановило регулярность менструаций ивеличину выделений. В начале 2020 появилась кишечная диспепсия в виде неоформленного стула, а также диффузное выпадение волос головы. При отмене Yarina стул нормализовался. Весной 2020 трижды случались простуды, протекавшие с субфебрильной температурой тела. Все эти обстоятельства указывают на вовлечение и активизацию разных участков пВНС, взаимосвязанных между собой, а также на дополнительные энергозатраты организма.
При обследовании в нашей Клинике 04.08.20 пациентка предъявляла жалобы на избыточное выпадение волос головы, зябкость, нарушение менструального цикла, желудочную диспепсию, покашливание утром (без мокроты).
При анализе крови 31.07.20 ТТГ 11,5мМЕ/л [0,4-4,0], Т4св. 9,5 пмоль/л [9,0-19,1], Т3св. 5,3 [2,63-5,7], Т4общ. 74,5 нмоль/л [66,6-150,8], АТ-ТПО 1302 МЕ/мл [<5,6], АТ-ТГ 277 [<10]. Величина антител к рецепторам ТТГ не определялась в связи с гипотиреозом. УЗИ щитовидной железы 04.08.20 показало объем 9,6 мл (6+3,6), признаки умеренного отёка стромы, малые явления мелко-дольковой деструкции, малую лимфоцитарную инфильтрацию, малое усиление кровотока двух долей и ПССК верхних щитовидных артерий 59,9 см/с справа и 40,6 см/с слева (рис. 6 и 7).
  |
| Рисунок 6 Правая доля щитовидной железы (в режиме энергетического допплера) пациентки С., 22 года. А – 04.08.20 в состоянии гипотиреоза и Б – 11.09.20 в состоянии гипертиреоза. Кровоток в каждой доле в разные даты в малой степени усилен, но значимых изменений интенсивности кровотока при этих УЗИ не выявлено. |
  |
| Рисунок 7 Максимальная пиковая скорость крови в верхних правой и левой артериях щитовидной железы пациентки С., 22 года. А – 04.08.20 в правой артерии ПССК 59,9 см/с, Б – 11.09.20 в правой артерии ПССК 105 см/с. |
Анализ крови 10.09.20 показал ТТГ 0,02 мМЕ/л [0,4-4,0], Т4св. 20,9пмоль/л [9,0-19,1], Т3св. 18,1пмоль/л [2,63-5,7], Т4общ. 190,7нмоль/л [66,6-150,8], АТ-ТПО 1998 МЕ/л [<5,6], АТ-рТТГ 9,0 МЕ/л [<1,0].
Проявления болезни у этой пациентки указывают на возбуждение нервных центров периферической вегетативной нервной системы, куда поступали раздражения. Избыточная нервная стимуляция захватывала разные уровни пВНС, влияя на половые органы, пищеварительный тракт, лимфоидные образования ротоносоглотки и волосяные фолликулы головы. Кроме того, частое перенапряжение основного обмена за счет энергозатрат на преодоление функциональных напряжений, в связи с заболеваниями, сопровождалось необходимостью в увеличении гормонообразования щитовидной железой для обеспечения нормальной концентрации Т3св. в крови.
Такое перенапряжение щитовидной железы видно по данным анализа крови 31.07.20 и ультразвука 04.08.20 в виде увеличения ТТГ, достаточности Т3св. (у максимальной границы нормы), усиления кровотока, ПССК щитовидных артерий. Это усиление напряжения ЩЖ летом 2020 соответствовало увеличенным потребностям организма в тиреоидных гормонах в связи с активизациейего энергозатрат.
Но дополнительное усиление возбуждения нервных центров пВНС в результате адаптационных и переадаптационных перегрузок организма в конце августа 2020 стало основой для усиления напряжения щитовидной железы. Психический стресс в связи с большей потерей волос и ухудшения внешнего вида, оказал дополнительноеочень сильное раздражение от коры головного мозга на шейную часть пВНС, что привело к неадекватно избыточной стимуляции щитовидной железы и перепроизводству ее гормонов.
Следует обратить внимание на количество полноценной ткани ЩЖ в период гипотиреоза, способной не только обеспечить достаточную концентрацию Т3св. в плазме, но и произвести ещё больше гормонов. Величину такой ткани специалисты обычно не оценивают при ультразвуковой диагностике пациентов с гипотиреозом.
Анализ крови 11.09.20 показал признаки значительного гипертиреоза – увеличение Т3св. до 500-го процентиля (от 0 процентиля нормы), при котором у пациентов с исходно развившемся гипертиреозом обычно встречаются значения АТ‑рТТГ 30-40 МЕ/л. Увеличение же АТ-рТТГ у нашей пациентки было лишь до 9,0 МЕ/л – признак вторичного увеличения антител после усиления непосредственной нервной стимуляции щитовидной железы.
Избыточная нервная стимуляция ЩЖ отразилась также на изменении ПССК при допплерографии (рис. 7). Максимальная ПССК в правой артерии увеличилась с 59,9 см/с (04.08.20) до 105 см/с (11.09.20), а в левой – с 40,4 см/с (04.08.20), до 62 см/с (11.09.20). Эти большие значения ПССК (особенно 105 см/с) характерны для гипертиреоза и указывают на проводниковую нервную стимуляцию тиреоидной сосудистой сети вместе с усилением напряжения ткани щитовидной железы.
Сущность перехода из гипотиреоза в гипертиреоз
Вернёмся к вопросу о том, что находится в основе перехода гипертиреоза в гипертиреоз. Конечно, это не своеволие иммунной системы. Ведь природа организма поступает рационально – закономерно. И для понимания повторяющихся событий в организме, к которым относятся переход из гипотиреоза в гипертиреоз и наоборот, всегда следует опираться в суждениях и умозаключениях на природные закономерности, а не на гипотезы.Тем более такие, которым противоречат факты.Последовательное и внимательное прочтение этой книги уже должно было привести вас, читатель, к выводу о том, что первичный гипотиреоз представляет собой приспособительно-компенсаторное стремление организма обеспечить достаточный уровень тиреоидных гормонов в сыворотке за счет усиления стимуляции щитовидной железы, которая истощается от перенапряжения, а не от иммунной агрессии. При гипотиреозе организм вынужденно перенапрягает и истощает свою щитовидную железу, стараясь при неблагоприятных условиях, в которые попал человек, обеспечить его организм нужным ему количеством энергии, требующейся в большем количестве, чем обычно.
Гипертиреоз в своем начале также имеет изменение условий, при которых организму также нужно больше энергии и, соответственно, больше калоригенных гормонов щитовидной железы. Почти как при гипотиреозе. Отличие заключается лишь в том, что в случае с гипертиреозом, происходит большая, чем в действительности необходима стимуляция ЩЖ под влиянием пВНС. В основе этого явления лежит (i) рефлекторная подготовка организма к вероятным гораздо большим затратам энергии и, соответственно,тиреоидных гормонов в ближайшем будущем, а также (ii) готовность нервной системы к возбуждению в значительной мере (по принципу доминанты А.А. Ухтомского [204]).
Эта неадекватная избыточная стимуляция щитовидной железы со стороны пВНС подобна аналогичным компенсаторным событиям, происходящим с сердечно-сосудистой системой (гипертонический криз) или системой терморегуляции (гипертермия), регуляцией которых также занимается ВНС.
Почему возникает ремиссия при диффузном гипертиреозе (болезни Грейвса)? Почему встречаются пациенты с переходом гипотиреоза в гипертиреоз и наоборот? Неужели только из-за переключения по непонятной причине между TBAb и TSAb? Разве нервная система никак не влияет на щитовидную железу и иммунную систему? Напротив, именно нервная система за счет изменения величины возбуждения способна по-разному и непосредственно стимулировать деятельность щитовидной железы, в том числе вовлекать в этот процесс иммунную систему.
С другой стороны, создание благоприятных условий, при которых уменьшается возбуждение нервных центров, связанных с ЩЖ, а также непосредственное их торможение с помощью медицинских мероприятий, соответственно, уменьшает стимуляцию деятельности ЩЖ и избыточное производство гормонов.
Итак, для перехода из гипотиреоза в гипертиреоз нужна нервная доминанта, прямо связанная с щитовидной железой, и нужен стресс, вовлекающий эти активизированные и готовые к дополнительному возбуждению нервные центры. Если при этом в щитовидной железе имеется достаточно гормонообразующей ткани, что встречается часто при первичном гипотиреозе, то стресс, как сильный раздражитель, провоцирует значительное возбуждение нервных центров (доминанты), откуда направляется сильная нервная стимуляция щитовидной железы. Возникает перепроизводство гормонов – гипертиреоз.
Между прочим, при гипертиреозе также как при гипотиреозе наблюдается подобное увеличение активности иммунной системы с увеличением в сыворотке антител к ТПО и ТГ. Это обстоятельство указывает на компенсаторный ответ иммунной системы, направленный на преодоление истощения ткани железы от её перенапряжения (т.е. избыточной деятельности), а не на гипотетическюую иммунную агрессию. И этот факт тоже подтверждает усиление напряжения щитовидной железы при первичном гипотиреозе.